دارو درمانی هدفمند در سرطان
درمان های رایج برای سرطان مانند جراحی، شیمی درمانی و یا پرتودرمانی علاوه بر از بین بردن سلول‌های سرطانی، بر سلول‌های سالم نیز تأثیر گذاشته و عوارض جانبی ناخواسته ای را ایجاد می کند. درمان هدفمند سرطان روشی تخصصی است که با هدف حمله به سلول‌های سرطانی و جلوگیری از آسیب به سلول‌های سالم بدن طراحی شده است. در سلول‌های سرطانی، ژن‌ها، پروتئین‌ها و آنزیم‌های منحصر به فردی وجود دارد که در سلول‌های افراد به طور طبیعی بیان نمی‌شوند. دانشمندان دریافته اند که هر یک از این تفاوت‌ها می تواند به طرق مختلف در درمان هدفمند سرطان مورد استفاده قرار گیرد. دارودرمانی هدفمند از همان ابتدا نشان داد که در کنار سایر روشهای رایج در درمان سرطان، می تواند نقش مهمی در درمان بیماران داشته باشد. از طرفی با پیشرفت روز افزون علم، هر روز نقاط هدف جدیدی برای پیشرفت این راهکار درمانی ارائه می‌شود.
فهرست مطالب (کلیک کنید)
نحوه عملکرد دارو درمانی هدفمند
دارو درمانی هدفمند می‌تواند از طریق مکانیسم‌هایی مانند ممانعت از رگ‌زایی، تغییر در سیگنالینگ سلولی، تغییر در عملکرد پروتئین‌ها، القا آپوپتوز و تحریک سیستم ایمنی فرد (ایمونوتراپی) منجر به مرگ سلول‌های سرطانی به طور اختصاصی شود.
- مهارکننده‌های رگ‌زایی: نوعی درمان هدفمند بوده که از طریق مسدود کردن سیگنال‌های شیمیایی سلول‌ها مانند (VEGF) که نقش کلیدی در تشکیل و تغذیه عروق خونی جدید دارند، مانع از تشکیل رگ‌های خونی جدید در اطراف سلول سرطانی می‌شود و سبب اختلال در خون رسانی به بافت تومور می گردد. برخی از داروهای مهارکننده رگ‌زایی شامل بواسیزوماب (آواستین)، سورافنیب (نکساوار) و سونیتینیب (سوتنت) می باشند .
- مهارکننده‌های انتقال سیگنال: داروهای مهار کننده انتقال سیگنال رایج ترین داروهای درمان هدفمند سرطان هستند. این دسته سیگنال‌های سلولی را که سبب تقسیم بیش از حد سلول ها می شوند مختل کرده و عملکرد سلول های سرطانی را تغییر می‌دهند. از داروهای این دسته می توان از داروی ایماتینیب (Gleevec) برای درمان سرطان خون و تراستوزوماب (Herceptin) برای درمان سرطان سینه نام برد.
- مهارکننده های پروتئازوم: مسیر پروتئازوم یوبیکوئیتین باعث تخریب بسیاری از پروتئین های تنظیم کننده چرخه سلولی می شود. داروهای مهار کننده پروتئازوم عملکرد طبیعی سلول را از طریق تداخل در تخریب سیکلین‌ها و پروتئین‌های تنظیم‌کننده چرخه سلولی در سلول‌های بدخیم مختل کرده و سبب مرگ سلول های سرطانی می شوند از داروهای این دسته می توان به داروی بورتزومیب که برای درمان مولتیپل میلوما استفاده می شود، نام برد .
- القا کننده آپوپتوز: سلول‌های سرطانی اغلب باعث اختلال در فرآیند طبیعی آپوپتوز می شوند. القاء کننده های آپوپتوز باعث می شوند سلول های سرطانی از طریق القا مرگ طبیعی سلولی از بین بروند. یکی از داروهای این دسته بورتزومیب (Velcade) بوده که برای درمان سرطان خون استفاده می شود.
- تحریک سیستم ایمنی: این داروها از سیستم ایمنی بدن فرد برای از بین بردن سلول های سرطانی استفاده می کنند. برخی از آنها سیستم ایمنی را تقویت کرده و برخی دیگر سلول های تومور را علامت گذاری می کنند. FDA درمان های هدفمند را برای بیش از 15 نوع سرطان از جمله سرطان سینه، پروستات، روده بزرگ و ریه تایید کرده است. به طور کلی، ترکیبات مورد استفاده در دارو درمانی هدفمند را می‌توان به دو دسته تقسیم کرد:
- مولکول‌های کوچک (Small Molecule): این مولکول ها به راحتی درون سلول‌ها نفوذ کرده ، به هدف مشخصی که درون سلول دارند متصل می شوند و عملکرد آن را تغییر می‌دهند. مانند مهارگرهای آنزیمی که معمولاً از ترکیبات کوچکی تشکیل شده‌اند و پس از ورود به سلول، به جایگاه فعال آنزیم متصل شده و از عملکرد آن جلوگیری می‌کنند. به عنوان مثال، ایماتینیب (Gleevec) با مسدود کردن سیگنال‌هایی که منجر به رشد سلول‌های تومور می شوند، برای درمان لوسمی میلوژن مزمن (CML) تجویز می شود.
- مونوکلونال آنتی بادی (Monoclonal Antibody): این آنتی بادی ها با اهداف متفاوتی به سلول‌های سرطانی اتصال می‌یابند آنها به اهدافی خارج از سلول ها یا در اطراف آنها حمله کرده و از این طریق به سلول پیغام مرگ می‌دهند. برخی از این آنتی‌بادی‌‌ها با وصل‌شدن به سلول‌های سرطانی، آنها را علامت‌گذاری کرده تا توسط سلول‌های ایمنی راحت‌تر شناسایی و نابود شوند و به این طریق سبب پاسخ بهتر سیستم ایمنی شده تا سلول‌های سرطانی را به طور مؤثرتری پیدا کرده و به آنها حمله کنند. نمونه ای از mAb که به این روش عمل می کند ریتوکسیماب (Mabthera) است که برای درمان لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) و برخی از انواع لنفوم غیر هوچکین استفاده می شود.
نشانگرهای زیستی در درمان هدفمند سرطان ریه
درمان هدفمند برای بیمارانی که جهش های خاصی به دلیل هرگونه تغییر در DNA سلول توموری رخ می دهد، استفاده می شود. این تغییرات با آزمایش های مرتبط با تومور مارکرها قابل اندازه گیری است و می تواند شامل جهش افزودن، حذف یا بازآرایی (fusion) قسمت هایی از DNA باشد. نشانگرهای زیستی (Biomarkers) یا تومور مارکرها یک شاخص قابل اندازه گیری بوده که اغلب توسط سلول های سرطانی یا سلول های طبیعی در پاسخ به سرطان ساخته می شوند. این نشانگرها می توانند پروتئین ها، آنتی ژن ها و یا سایر قسمت های سلول تومور باشند. تومور مارکرها معمولا به دو صورت یافت می شوند: تومور مارکرهای در گردش و تومور مارکرهای بافت تومور. تومور مارکرهای در گردش در خون، ادرار، مدفوع یا سایر مایعات بدن برخی از بیماران مبتلا به سرطان یافت می شوند. تومور مارکر های بافت تومور نیز در نمونه‌هایی از سلول‌هایی که در طول بیوپسی از تومور برداشته می‌شوند وجود دارند.
قبل از شروع درمان هدفمند سرطان، سلول‌های سرطانی فرد به طور دقیق مورد بررسی و آزمایش قرار می‌گیرند، ابتدا مولکول خاصی که در آن سلول‌ها دچار تغییر شده است مشخص شده و سپس با توجه به تغییرات سلول های سرطانی، ترکیب دارویی خاصی که می‌تواند اختصاصا به آن مولکول متصل شده و عملکرد آن را تحت تاثیر قرار دهد، انتخاب می شود. تست های سنجش تومور مارکر ها برای تشخیص وجود این نشانگرها در بدن استفاده می شود. این آزمایش‌ها می‌توانند به تخمین پیش‌آگهی، تعیین مرحله سرطان، تشخیص بهبود کامل بیماری یا عود سرطان و ارزیابی عملکرد درمان کمک کنند. با این حال، افزایش سطح تومور مارکر به تنهایی برای تشخیص سرطان کافی نیست. نتایج حاصل از اندازه‌گیری نشانگرهای تومور برای درمان موثر تر معمولاً با نتایج آزمایش‌های دیگر، مانند بیوپسی یا تصویربرداری، برای تشخیص سرطان ترکیب می‌شود. بنابراین، برای اتخاذ بهترین و اختصاصی‌ترین راهکار، لازم است ابتدا افراد از نظر مثبت یا منفی بودن یکسری تومور مارکر های خاص مورد بررسی قرار گیرند. لازم به ذکر است که افراد تنها در حالتی می‌توانند از متدهای مختلف دارو درمانی هدفمند استفاده کنند که سلول های سرطانی آنها دارای تومور مارکر مربوطه بوده یا به اصطلاح نسبت به آن تومور مارکر مربوطه مثبت باشند.
درمان هدفمند سرطان ریه
نشانگرهای بسیاری برای درمان هدفمند سرطان ریه وجود دارند که در ادامه به تفضیل آورده شده است:
نشانگر EGFR و درمان هدفمند سرطان ریه
EGFR یا گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی، پروتئینی است که در سطح سلول‌ها یافت شده و به رشد و تکثیر سلول ها کمک می کند. بروز هر نوع جهش از قبیل حذف یا اضافه شدن یا جهش های نقطه‌ای در ژن مربوط به گیرنده فاکتور رشد اپیتلیال (EGFR) می‌تواند منجر به تقسیم ناهنجار سلول‌های EGFR مثبت شود. جهش های EGFR حدود 10-15 درصد موارد سرطان ریه را تشکیل می دهند. معمولا برای درمان هدفمند بیماران EGFR مثبت که در مرحله چهارم سرطان قرار دارند، از اسیمرتینیب استفاده می‌شود. علاوه بر این استفاده از آفاتینیب و داکومیتینیب هم مورد تایید FDA می‌باشد. این درمان‌های هدفمند نسبت به روش شیمی درمانی مؤثرتر بوده و اغلب عوارض جانبی کمتری دارند.
نشانگر ALK و درمان هدفمند سرطان ریه
ALK یا (Anaplastic Lymphoma Kinase) ژنی است که منجر به تولید پروتئینی می شود که به تنظیم رشد و تقسیم سلولی کمک می کند. این پروتئین ابتدا در لنفوم شناسایی شد، اما در بیشتر موارد سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC) به عنوان یک نشانگر شاخص یافت می‌شود. ژن ALK به طور طبیعی در توسعه روده و سیستم عصبی در دوران جنینی نقش داشته این ژن در حالت طبیعی قبل از تولد خاموش شده و دیگر بیان نمی‌شود. بروز جهش در ژن ALK می تواند سلول هایی با ژن ALK غیر طبیعی تولید کند که به رشد و گسترش سرطان کمک می کند. این نوع سرطان به عنوان سرطان ریه سلول غیر کوچک ALK مثبت (ALK+ NSCLC) شناخته می شود به طور میانگین 4 درصد از مجموع سرطان‌های ریه ALK مثبت می‌باشند. برای درمان بیماران مرحله 4 که ALK مثبت هستند می‌توان از داروهای : سیریزوتینیب، سریتینیب، آلستینیب، بریگاتینیب و یا لورلاتینیب استفاده کرد.
نشانگر KRAS و درمان هدفمند سرطان ریه
KRAS یا (Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog) پروتئینی تولید کرده که به تنظیم رشد و تقسیم سلولی کمک می کند. جهش در ژن KRAS سبب می شود سلول ها KRAS رشد و گسترش غیرطبیعی داشته باشند. این نوع سرطان به عنوان سرطان KRAS مثبت شناخته می شود. درمان‌های هدفمند برای سرطان KRAS مثبت به عنوان درمان های مبتنی بر مهارکننده‌های KRAS شناخته می‌شوند. این داروها می توانند به کاهش رشد تومورها در افراد مبتلا به سرطان KRAS مثبت کمک کنند. در حال حاضر دو داروی ستوراسیب و آداگراسیب توانسته اند تاییدیه FDA را برای مهار این آنکوژن به دست آورند.
نشانگرهای ROS1، MET و RET و درمان هدفمند سرطان ریه
ROS1 یا (Proto-oncogene tyrosine-protein kinase) پروتئینی تولید کرده که باعث رشد کنترل نشده سلول سرطانی می شود. سلول های ROS1 مثبت از طریق ترکیب یا بازآرایی ژن ROS1 با ژن های مجاور به وجود آمده و به صورت بی‌رویه تقسیم می‌شوند. تنها یک درصد از کل سرطان‌های ریه ROS1 مثبت هستند. برای درمان بیماران ROS1 مثبت که در فاز 4 قرار دارند معمولا از مهارگرهای تیروزین کینازی ROS1 تحت عنوان TKIs استفاده می‌شود. دو مورد از این داروها عبارت اند از سیریزوتینیب و انترستینیب.
MET یا (Mesenchymal-Epithelial Transition) وظیفه تولید پروتئینی را برعهده دارد که به تنظیم رشد و تقسیم سلولی کمک می کند. ناهنجاری و بروز جهش در ژن MET می تواند سبب رشد و گسترش غیر طبیعی سلول ها شود. این نوع سرطان به عنوان سرطان MET مثبت شناخته می شود. بروز نشانگر MET به طور کلی به دو شکل سرطان‌زا اتفاق می افتد اما فرمی که به سرطان ریه منجر شده، در اثر جهش حذفی در اگزون شماره 14 ایجاد می‌شود. این جهش از شکل‌گیری درست پروتئین تولیدی توسط ژن MET جلوگیری می‌کند و فقدان این پروتئین می‌تواند با اثر بر سیگنالینگ سلولی منجر به کارسینوما شود. برای درمان بیماران MET مثبت معمولا ازایمونوتراپی در کنار داروهای هدفمندی مانند کاپماتینیب یا تپوماتینیب استفاده می‌شود.
RET یا (Rearranged during Transfection) یک پروتئین گیرنده تیروزین کیناز بوده و همجوشی یا جهش در ژن RET اغلب در سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC) و سرطان تیروئید یافت می شود. در چند سال گذشته، دو مهارکننده قوی و انتخابی پروتئین RET، پرالستینیب و سلپرکاتینیب تأییدیه نظارتی لازم را دریافت کردند.
در جدول زیر تومور مارکر های مرتبط با سرطان و داروهای آن به اختصار آورده شده است:
| تومور مارکر | داروها | کاربرد |
|---|---|---|
EGFR | Afatinib, Dacomitinib, Erlotinib, Gefitinib, Osimertinib | این داروها را می‌توان برای درمان برخی از سرطان‌های پیشرفته که ناشی از افزایش EGFR هستند، مانند سرطان ریه سلول‌های کوچک، سرطان پانکراس، سرطان سینه و سرطان روده بزرگ استفاده کرد. |
ALK | Crizotinib, Ceritinib, Alectinib, Brigatinib, Lorlatinib | درمان NSCLCسرطان ریه |
ROS1 | Crizotinib, Entrectinib | درمان NSCLC پیشرفته سرطان ریه |
MET | Capmatinib, Tepotinib | درمان هدفمند آدنوکارسینوما و NSCLC |
RET | Selpercatinib, pralsetinib | درمان هدفمند آدنوکارسینوما و NSCLC |
KRAS | Sotorasib, Adagrasib | درمان هدفمند NSCLC |
درمان های هدفمند ترکیبی سرطان ریه
در درمان ترکیبی دو یا چند دارو به طور همزمان به منظور اثر بخشی بهتر برای درمان سرطان استفاده می‌شوند. در سرطان ریه، داروهای درمان هدفمند ممکن است به تنهایی (ترکیب چند دارو هدفمند باهم) یا به همراه درمان‌های دیگر مانند شیمی درمانی، پرتودرمانی و غیره، به صورت همزمان استفاده شوند. تحقیقات جدید از منطق ترکیب درمان های هدفمند با درمان های قدیمی یا ایمونوتراپی برای اثر گذاری بهتر و در عین حال محدود کردن عوارض جانبی نامطلوب حمایت می کند. به عنوان مثال، سازمان غذا و دارو (FDA) ترکیب دابرافنیب و ترامتینیب را برای درمان بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک متاستاتیک (NSCLC) تأیید کرده است.
نمونه دیگر ترکیب مهارگرهای تیروزین- کینازی (EGFR (EGFR tyrosine kinase inhibitors و مهارگرهای MET یا (MET inhibitors) با مهارکننده‌های آنژیوژنز (anti-VEGF) هستند که رشد عروق خونی پشتیبانی کننده سلول‌های سرطانی را مسدود می‌کنند. از مهارگرهای ذکر شده به عنوان درمان هدفمند، در کنار شیمی درمانی یا پرتودرمانی نیز استفاده می‌شود.
از طرفی مطالعات نشان داده است که در درمان بیمارانی که همزمان دارای تومور مارکر ALK و ROS1 هستند، بهتر است از مهارگرهای این دو نشانگر به طور همزمان (ترکیب دو دارو هدفمند با هم) به منظور کاهش شانس مقاومت به درمان استفاده شود.
همچنین درمان بیماران KRAS مثبت مبتلا به سرطان ریه (تعداد آنها بسیار کمتر از سایرین است) همواره یک چالش بزرگ بوده اما تحقیقات نشان داده است که ادغام مهارگرهای این شناساگر با روشهای ایمونوتراپی می‌تواند راهکار بسیار موثری باشد.
پزشکی شخصی در درمان سرطان
یک روش نوظهور پزشکی است که از مشخصات ژنتیکی افراد برای پیشگیری، تشخیص و درمان بیماری های مختلف مخصوصا سرطان استفاده می کند. دارو درمانی در این روش کاملا مبتنی بر ویژگی‌های فردی بیمار، نوع سرطان و ویژگی‌های اختصاصی سلول‌های سرطانی آنها می باشد. در حال حاضر پزشکی شخصی در زمینه درمان سرطان ریه بیشتر برای افراد غیر سیگاری که EGFR مثبت هستند در دسترس است اما با پیشرفت بیشتر مطالعات در این زمینه امید می‌رود که نشانگرهای اختصاصی برای کسانی که تحت تاثیر عوامل خارجی مانند سیگار کشیدن به سرطان مبتلا شده اند هم کشف و استفاده شود. پیشرفت داروها در پزشکی شخصی مبتنی بر شناخت هر چه تمام‌تر نشانگرها، ارزیابی بالینی آنها و درک مکانیسم های مقاومت بوده و برای هر هدف جدید یک نشانگر استاندارد باید ارائه شود که از طریق انواع تکنیک‌های توالی‌یابی و واکنش زنجیره‌ای پلیمراز دیجیتال (Digital PCR) امکان پذیر است.
درمان های هدفمند و مقاومت به این درمان
سرطان ریه، مخصوصا آدنوکاسینوما که رایج‌ترین نوع آن است پاسخ بسیار مطلوبی به دارو درمانی هدفمند مخصوصا از طریق مهارکننده های EGFR و ALK نشان داده است اما موضوع مقاومت به درمان همچنان به صورت یک چالش بزرگ در سرطان مخصوصا سرطان ریه مطرح است زیرا در ابتدای درمان، بیماران به دارو درمانی هدفمند پاسخ بسیار خوبی نشان می دهند اما در مواردی که این روش در فازهای بالاتر و برای مدت طولانی تر مورد استفاده قرار گیرد می‌تواند منجر به مقاومت سلول های سرطانی به درمان شده و رژیم درمانی شکست بخورد. سلول‌های سرطانی از طریق مکانیسم های پیچیده ای شروع به جهش های ثانویه کرده و برخی ژن های خود را مجددا تغییر می‌دهند. این تغییرات می‌تواند به معنای خارج شدن سلول از دسترس دارو درمانی هدفمند باشد. در نتیجه بررسی مداوم ویژگی سلول‌ها از طریق راههای غیر تهاجمی مانند نمونه برداری از مایعات بدن یا بیوپسی از بافت نرم در صورت امکان به ما کمک می کند تا در هر لحظه بهترین روش درمان هدفمند را اتخاذ کنیم.
رویکرد‌های آینده در درمان سرطان
در سال‌های اخیر دارورسانی هدفمند به تنهایی و در کنار ایمونوتراپی، روند بهبود بیماران سرطان ریه را به شکل قابل توجهی متحول کرده است. با این حال مطالعات بیشتری به دلیل بروز مقاومت در دارو درمانی هدفمند و تفاوت در پاسخ ایمونولوژیک افراد در رابطه با درمان سرطان (به خصوص سرطان ریه) نیاز می باشد. پیشرفت در اشکال مختلف این روش درمان و یافتن هدف های جدید در دارو درمانی سرطان ریه می تواند بیش از پیش نوید بخش زندگی بهتر برای بیماران و تقبل هزینه های کمتر برای جوامع بشری باشد.
